Боевые действия Рыбинск непосредственно не затронули, но на подступах по берегу Волги возводились оборонительные сооружения, остатки которых сохранились до сих пор. По планам Германии, Рыбинск был отнесен к городам стратегически опасным и подлежащим уничтожению, поэтому находился в зоне действия вражеской авиации и подвергался ожесточенным бомбардировкам.
С первых дней войны тысячи рыбинцев приходили в военкомат с заявлениями о направлении их на фронт. Война коснулась каждого населенного пункта, каждого предприятия, каждой семьи. Из Рыбинска было призвано на фронт 39276 человек. Из них не вернулись 26 тысяч человек. Более 13 тысяч человек погибли, почти 11 тысяч пропали без вести. За годы войны 52 рыбинца стали Героями Советского Союза, 6 стали полными кавалерами ордена Славы.
В кратчайшие сроки предприятия Рыбинска освоили выпуск более 125 видов военной продукции - авиационные моторы и боевые катера, минометы и воинское обмундирование. В июне 1941 года в Рыбинске открыли первый эвакогоспиталь. Всего за годы войны в городе размещался 51 госпиталь. Некоторые разворачивались на 2-3 месяца, другие находились здесь всю войну. Десятки тысяч раненых получили здесь медицинскую помощь.
